Die traumhafte Geschichte von MULHOLLAND DRIVE beginnt in Los Angeles, der Stadt der Träume. Eine junge, schöne Frau (Laura Harring) erleidet nach einem Autounfall auf dem Mulholland Drive eine Gehirnerschütterung und weiß nicht mehr, wer sie ist. Sie findet Zuflucht im Haus von Betty (Naomi Watts), einer aufstrebenden Schauspielerin, die unbedingt ein Star werden will. Ohne Erinnerung an ihre Identität stellt sie sich Betty als Rita vor.

Die beiden Frauen entdecken, dass „Ritas“ Handtasche vollgestopft ist mit Dollarscheinen und einem mysteriösen blauen Schlüssel. Gemeinsam machen sie sich auf die Suche nach Ritas wahrer Identität und geraten bald in ein Netz von Intrigen, das sie ins dunkle Herz von Hollywood führt.