Hollywood, Februar 1969. Rick Dalton (Leonardo DiCaprio) ist Schauspieler, der sich seit Jahren mit Rollen in Fernsehproduktionen über Wasser hält. Einst war er auf dem Sprung zum Leinwandstar, doch inzwischen ist seine Karriere auf dem absteigenden Ast. Sein ständiger Begleiter ist Cliff Booth (Brad Pitt), der früher Ricks Stuntman war, nun jedoch eine Art Mädchen für alles ist. Während Cliff allein mit seinem Hund in einem Wohnwagen im Schatten eines Drive-In-Kinos wohnt, lebt Rick in den Hollywood Hills, genauer gesagt am Cielo Drive. Seit einigen Monaten hat er einen neuen Nachbarn: Der Starregisseur Roman Polanski und seine junge Frau Sharon Tate (Margot Robbie) sind eingezogen und genießen das Leben zwischen Palmen und mondänen Partys. Während Rick dank des umtriebigen Agenten Marvin Schwartz (Al Pacino) das Angebot bekommt, in Rom einen Spaghetti-Western zu drehen, läuft Cliff immer wieder ein junges Hippie-Mädchen (Margaret Qualley) über den Weg, dem er schließlich einen Lift gibt. Es geht zur ehemaligen Western Stadt Spahn's Movie Ranch, wo sich inzwischen eine Hippie-Clique eingenistet hat, angeführt von Charles Manson.

In „Inglourious Basterds“ hatte Quentin Tarantino die Geschichte des Zweiten Weltkriegs umgeschrieben und Adolf Hitler in einem Kino in eine aus brennendem Zelluloid gespeiste Feuerhölle getrieben. Als der Auteur ankündigte, einen im Jahr 1969 spielenden Film zu drehen, in dem es auch um die Morde der Manson Familie gehen würde, war zu befürchten, dass er die Geschichte auf ähnlich brachiale Weise umschreiben würde. Einerseits tut er dies in einem furiosen, bizarren Finale, andererseits geht Tarantino erstaunlicherweise sehr sensibel und respektvoll mit der Realität um. Denn streng genommen geht es in „Once Upon A Time...In Hollywood“ weder um die Manson-Morde noch um andere fiktive oder reale Figuren. Der wahre Hauptdarsteller des Films ist Hollywood, vielleicht auch der Mythos eines Hollywoods, wie es in dieser Form nie wirklich existiert hat, so oder so aber längst verschwunden ist. Die sehr lose Handlung ist kaum mehr als ein Korsett, das Tarantino 160 Minuten lang dazu nutzt, seine Filmbegeisterung in Bilder und Töne zu kleiden.