In den Hauptrollen spielen Cillian Murphy (Peaky Blinders, Inception) als J. Robert Oppenheimer und Emily Blunt (A Quiet Place) als seine Frau, die Biologin und Botanikerin Katherine „Kitty“ Oppenheimer. Oscar®-Preisträger Matt Damon (Die Bourne Verschwörung) porträtiert General Leslie Groves Jr., Leiter des Manhattan-Projekts, und Robert Downey Jr. (Avengers: Endgame) spielt Lewis Strauss, Mitbegründer der US-Atomenergiekommission.

Die Oscar®-nominierte Florence Pugh (Don’t Worry Darling) ist als Psychiaterin Jean Tatlock zu sehen, Benny Safdie (Licorice Pizza) als theoretischer Physiker Edward Teller, Michael Angarano (This Is Us: Das ist Leben) als Robert Serber und Josh Hartnett (Pearl Harbour) als revolutionärer US-Atomphysiker Ernest Lawrence.

OPPENHEIMER zeigt außerdem Oscar®-Preisträger Rami Malek (Keine Zeit zu sterben) und vereint Nolan erneut mit dem achtfach Oscar®-nominierten Schauspieler, Autor und Filmemacher Kenneth Branagh (Belfast).