NICO, 1988 ist ein Roadmovie über die letzten Lebensjahre von Christa Päffgen – bekannt unter ihrem Künstlernamen Nico, erstes deutsches Supermodel, einstige Muse von Andy Warhol und Sängerin der Gruppe „The Velvet Underground“. Der Film erzählt von ihren letzten Auftritten in den achtziger Jahren und spielt in Paris, Prag, Nürnberg, Manchester, auf dem polnischen Land und an der römischen Küste.

Die Agenten (Josh Brolin) und Alejandro (Benicio Del Toro) kehren zurück an die US mexikanische Grenze. Hier eskaliert der Drogenkrieg, seit die mexikanischen Kartelle begonnen haben, Terroristen über die Grenze in die USA einzuschleusen. Um von US Seite aus im Gegenschlag einen Krieg der verfeindeten Drogenkartelle anzuzetteln, soll die Tochter des Kartellbosses und Terroristenschleusers Carlos Reyes entführt werden. Mit dem hat Alejandro jedoch noch eine ganz andere Rechnung offen...