Der unauffällige Amerikaner Frank (Johnny Depp) reist durch Europa, um eine unglückliche Liebe zu vergessen und trifft im Zug von Paris nach Venedig die atemberaubend schöne Elise (Angelina Jolie). Als sie auch in Venedig seine Nähe sucht, fühlt Frank sich mehr als geschmeichelt. Aber die geheimnisvolle Unbekannte hat seinen Weg nicht zufällig gekreuzt. Nach einer gemeinsamen Nacht verschwindet sie und Frank findet sich plötzlich in einem halsbrecherischen Abenteuer wieder, in dem er gleichzeitig von russischen Killern und einer mit allen Mitteln agierenden Polizei gejagt wird. Frank muss unbedingt herausfinden, in wessen gefährliches Spiel er geraten ist. Und der Schlüssel dazu ist Elise.